体内药效学评价试验方法

随着电子产品的大量使用，用眼的时间和强度已远超过去，用眼过度引起一系列视力问题。研究表明，高度近视、视网膜疾病、白内障、眼干燥关节综合征均与眼细胞凋亡相关。斑马鱼的眼部血管结构跟人非常相似，斑马鱼视网膜结构也跟人高度相似。用霉酚酸吗啉乙酯可以诱发斑马鱼眼细胞凋亡，模拟人的眼部疾病。用特异性荧光染色（呈绿色），患有眼疾的斑马鱼眼细胞凋亡较正常斑马鱼明显增多，在荧光显微镜下可以观察到。经过每组30尾斑马鱼的对比实验，眼保护剂组斑马鱼眼细胞与正常对照组相似，并未出现模型对照组的大面积细胞凋亡情况。斑马鱼模型评价基因毒性。体内药效学评价试验方法

斑马鱼试验表明，AG的抗心力衰竭作用因产区而异。基于UHPLC-QE-Orbitrap-MS的草药代谢组学分析结果表明，人参皂甙Rg3、人参皂甙Rg5、人参皂甙Rg6、苹果酸、奎尼酸、L-精氨基琥珀酸、3-甲基-3-丁烯基-芹糖(1→6)葡萄糖苷、拟人参皂苷F11和番荔枝碱是差异成分，可能是导致疗效变化的原因。利用斑马鱼模型、网络药理学和Q-PCR技术进一步分析表明，人参皂甙Rg3、人参皂甙Rg5、人参皂甙Rg6、苹果酸、奎尼酸和拟人参皂甙F11是抗心力衰竭的药效学标志物（P标志物）。通过斑马鱼模型和代谢组学技术，研究人员快速鉴定了AG中抗心力衰竭的P标志物，这些P标志物可能为AG的质量控制和新药开发提供新的参考标准。体内药效学评价试验方法斑马鱼模型评价肾脏毒性。

在对药物临床有效性研究资料的审评中应关注的问题：1.研究设计的整体考虑（假设、缺乏对照数据、实验室检测的不足）；2.关键数据的分析、所提供研究的选择；3.终点的选择（包括等级量表）、终点测量的合法性；4.对照药的选择；5.人群的选择（儿童或不符合要求的患者）；6.入选的患者过少；7.疗程不够长；8.缺乏长期随访的数据；9.临床研究数据的合法性（主要方案的违背或其他GCP问题）；10.与临床疗效相关的剂量方案确定；11.缺乏与临床疗效相关的特异的相互作用的研究（包括合并用药和中和抗体）；12.观察到的与适应症相关的临床有效性大小的关系问题：边缘/无临床相关疗效（包括疗效的持续时间、）与临床疗效不一致、对临床有效性的其他关注问题（药效学腐代动力学与现有比较的学定位）。

四溴邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（TBPH），作为一种新型溴代阻燃剂，是传统阻燃剂五溴联苯醚(penta-BDEs)的替代品。作为添加型的阻燃剂，TBPH在生产、使用和废弃时，不可避免地被释放进入环境中，对生态环境和人类健康造成潜在的威胁。已有研究表明，许多环境污染物会破坏动物体内的脂质稳态，导致异常的脂质积累，主要是肝细胞中甘油三酯(TG)的积累，并伴随肝细胞膨胀、炎症和氧化应激。这些不良反应可能导致肝脂肪变性或从单纯性脂肪肝转变为代谢综合征的肝脏表现，如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的组织学表型。评价疏肝解酒酒精性脂肪肝防治功效。

斑马鱼和哺乳动物的心脏有相似的功能，包括血流方向、由专门的心内膜肌肉组织驱动的高压系统、由电子系统调节的心律以及与起搏活动相关的心跳。斑马鱼对典型的心脏的药理学反应与人类相似。斑马鱼受精后48h，心血管系统功能全，呈现出例子通道和代谢过程的复杂性。因此，可以应用斑马鱼评价药物对心衰的防治作用。维拉帕米是苯烷胺类钙离子拮抗剂,其诱导心力衰竭的药理学基础有以下三方面:（1）对心脏的抑制作用,即负性频率、负性传导及负性肌力作用,且为剂量依赖性;（2）扩张血管作用,即对外周血管具有明显的扩张作用,使外周阻力降低,平均动脉压下降;（3）减少冠脉血流,降低心肌血供。我们用维拉帕米建立斑马鱼心衰模型。患有心衰的斑马鱼与正常斑马鱼比较，出现心包水肿、静脉瘀血、心搏出量减少和血流速度减慢，由于斑马鱼通体透明的特点，可以明显被观察到。斑马鱼评价炎症反应作用。体内药效学评价试验方法

药物如何进行正确分类？体内药效学评价试验方法

我们将受测试斑马鱼分成三组，分别是正常对照组、模型对照组和抗心衰药物组。其中正常对照组未摄入维拉帕米，模型对照组与抗心衰药物组都摄入了等量的维拉帕米（维拉帕米通过溶解到养鱼用水中的方式摄入到斑马鱼体内）。抗心衰药物组在摄入维拉帕米的同时加入地高辛、美托洛尔类的抗心衰药物。服用一段时间抗心衰药物后，观察斑马鱼心包水肿和静脉淤血的情况；用心跳血流分析系统检测心搏出量和血流速度的情况。可以看到，服用抗心衰药物组的心包面积和静脉瘀血面积与未摄入维拉帕米的正常对照组基本相似，没有明显的心衰情况。体内药效学评价试验方法