人用药物中亚硝胺杂质控制行业指南：本指南是了美国食品药品管理局(FDA或机构)当前对此主题的看法。它不为任何人确立任何权利，对FDA或公众不具有约束力。如果替代方法满足适用法规的要求，则可以使用该方法。要讨论替代方法，请联系标题页上列出的负责本指南的FDA工作人员。本指南建议活性其药物成分(APIs)2和药品的制造商和申请人应采取的步骤来检测和防止药品中亚硝胺杂质含量达到不可接受的水平。本指南还描述了可能引入亚硝胺杂质的情况。研究院拥有各类仪器设备80余台，可开展药物剂型的设计与改进、药物代谢、药物制剂的配方与工艺研究工作。四川药品中亚硝胺杂质研究机构
仲胺、叔胺和季胺以及亚硝酸盐也可称为亚硝胺前体。在本指南中，原材料是一个通用术语，用于指用于生产中间体或原料药的起始材料、试剂和溶剂。供应商提供的含亚硝胺杂质的原材料：当供应商提供的原材料含有亚硝胺或前体时，可能会引入亚硝胺杂质。原子能机构观察到供应商来源材料中亚硝胺杂质的以下根本原因：在运输溶剂的储存容器之间转移杂质时，在新鲜溶剂（邻二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中发现了亚硝胺。亚硝酸钠是某些起始材料（如叠氮化钠）中的已知杂质，可能存在并在酸性条件下与胺反应形成亚硝胺。广西药品中亚硝胺杂质研究公司研究院在临床前药物质量研究、杂质研究、基因毒性杂质研究、包材相容性研究等方面形成特色和优势。
例如，由于来自多个客户的催化剂批次的组合，在被第三方承包商回收时，亚硝胺杂质就被引入到大量的三-N-丁基氯化锡催化剂（用作三-N-丁基叠氮化物的来源）中。淬灭过程作为亚硝胺杂质的一个来源，当直接在主反应混合物中进行淬灭步骤时（即当向反应混合物中加入亚硝酸以分解残留的叠氮化物时），存在亚硝胺形成的风险。这会让亚硝酸与制造过程中使用的原材料中的残留胺直接接触。如果没有适当的去除或纯化操作，或者如果没有针对去除特定杂质的优化操作，亚硝胺杂质可能会被带入后续步骤。
ICH M7（R2）制定了一个毒理学关注阈值概念（TTC，每天1.5μg的可接受摄入量），以定义任何致ai或其他毒性影响风险可忽略不计的未经研究的化学品。被称为关注队列的有效诱变致ai物，包括N-亚硝基化合物、黄曲霉等，理论上其具有潜在重大致ai风险，摄入要低于TTC值的（即关注队列的化合物不适用TTC值）。FDA建议，当没有关于特定亚硝胺化合物的可靠致ai性数据和其他安全信息（包括细菌诱变性数据）时，应使用预测的致ai性分类方法来确定AI限值（有关致ai性分类方法的解释，请参阅RAIL指南）。研究院化学合成药物平台技术服务：杂质谱分析，杂质鉴定及其对照品制备，原料药质量研究，原料药申报注册。
FDA建议的亚硝胺AI限值，包括NDSRI，直接传达给申请人或制造商，或通过FDA的指导（例如，本指导或RAIL指导）传达。FDA建议，制造商和申请人在制定控制策略和确定其原料药和药品中亚硝胺杂质的AI限值时，应参考FDA推荐的AI限值。制造商或申请人可以提供科学合理的理由来制定一个不同于FDA建议的AI限值。推荐的AI限值反映了杂质的允许暴露水平，通常以ng/day为单位。为了建立规范限值等控制措施，AI限值转换为ppm（百万分之一）因产品而异，并根据药物的MDD（ppm=AI（ng/天）/MDD（mg））计算。研究院药物质量研究中心拥有专业技术人员10余人，硕士及以上学位人员占80%以上。浙江药品中NDSRIs杂质研究
淄博生物研究院生物技术研发与服务平台致力于生物技术及其制品的实验室研发与技术服务。四川药品中亚硝胺杂质研究机构
制定药品的规格，如果检测到亚硝胺杂质高于LOQ值，制造商或申请人应制定策略，确保亚硝胺水平保持在推荐的AI限值内。如果测试发现亚硝胺杂质水平高于推荐AI限值的10%，包括在到期时的稳定性样品中，控制策略应包括药品中已鉴定亚硝胺杂质量的规格限值。当由于API结构、API合成工艺或API的生产工艺而存在形成亚硝胺的重大风险时，也建议采取控制策略。此外，考虑到亚硝胺杂质及其在药物中存在的现有不确定性，即使初始测试结果低于建议AI限值的10%，也建议对监管（主要或展示）和验证批次进行测试，并且当生产工艺、辅料、API或其他可能在产品生命周期内导致亚硝胺形成的关键元素发生变化时，替代方法应得到充分的工艺确认和充分的统计控制证据的支持，如果是经批准的产品，则必须根据§314.70、314.97和601.12（视情况而定）提交给FDA。四川药品中亚硝胺杂质研究机构