本指南适用于目前在美国市场上销售的药品以及正在等待批准申请的药品。5.FDA一直与其他机构合作，分享与亚硝胺有关的技术安全和质量主题的科学知识和较新想法，并促进成员国之间的技术融合。在可能的情况下。这些机构包括欧洲药品管理局、欧洲药品质量和保健总局、加拿大卫生部、澳大利亚医疗用品管理局、巴西卫生监管局 (Anvisa)、日本卫生、劳动和福利部/药品和医疗器械局、新加坡卫生科学局、瑞士药品管理局 (瑞士)、世界卫生组织、亚 硝胺国际战略小组和亚硝胺国际技术工作组。研究院中心设有药用材料、医用材料、药物分析、样品稳定性考察、样品准备、IT机房、收样室等多个功能科室。陕西人用药中亚硝胺杂质研究实验
亚硝胺杂质及其形成的根本原因，亚硝胺杂质：亚硝胺这一术语描述的是一类具有亚硝基与胺键合的化学结构的化合物（R1N(‑R2 )‑N=O），这些化合物可以通过胺（二级、三级或四级胺）与亚硝酸 （酸性条件下的亚硝酸盐）之间的亚硝化反应形成。另一类前体是 1,1‑二取代肼，它可以被氧化形成亚硝胺。化合物1‑环戊基‑4‑亚硝基哌嗪和1‑甲基‑4‑亚硝基哌嗪是通过这种肼氧化过程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管紧张素II受体阻滞剂中检测到的第一种亚硝胺是N-亚硝基二甲胺（NDMA），这是一种动物遗传毒性和致ai剂，被世界卫生组织ai症国际研究机构列为可能对人类致ai（2A类致ai物）。陕西人用药中亚硝胺杂质研究实验研究院拥有各类仪器设备80余台，可开展药物剂型的设计与改进、药物代谢、药物制剂的配方与工艺研究工作。
当二甲胺被带入药品制造过程中时，它可以与赋形剂中的亚硝酸盐杂质反应形成NDMA。通过控制原料药中的亚硝胺前体，即二甲胺，可以防止亚硝胺的形成。原料药中的其他仲胺杂质也有类似的风险。控制和减少原料药和药品中亚硝胺的建议，制造商和申请人考虑本指南中描述的亚硝胺形成的潜在原因以及观察到的任何其他途径，并评估其原料药和药品中亚硝胺的形成风险。制造商和申请人应根据较大日剂量（MDD）、医疗持续时间、医疗适应症和医疗患者数量等因素，优先评估有风险的原料药和药品（如上所述）。
酰胺溶剂在某些反应条件下容易降解，是仲胺的另一个来源。例如，在长时间的高反应温度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解为二甲胺，二甲胺可以与亚硝酸反应形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有类似的降解途径，形成仲胺，仲胺可以与亚硝酸反应形成亚硝胺杂质。仲胺也可能作为杂质存在于酰胺溶剂中。例如，可以与亚硝酸反应形成NDMA的二甲胺可能作为杂质存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料药合成试剂的叔胺和季胺可能含有其他胺杂质。研究院药物质量中心拥有600MHz核磁共振仪、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析仪器。
回收的材料在重新使用前应符合适当的标准。如果材料回收外包给第三方承包商，API制造商应审核承包商对清洁程序和其他控制措施的验证。API制造商应遵循ICH Q7中的建议，以防止与亚硝胺或亚硝胺前体交叉污染。API生产企业还应与供应商核实其生产过程中使用的采购材料是否回收。API制造商应注意，API生产过程中使用的饮用水可能含有低水平的亚硝酸盐，甚至是环境来源的亚硝胺。因此，为了避免原料药中的亚硝胺杂质含量不可接受，API制造商应分析水中的亚硝酸盐和亚硝胺含量，并使用经过净化的水来去除不可接受的杂质。山东大学淄博生物医药研究院位于鲁中医药产业密集区的主要城市，山东省制药大市--淄博。陕西人用药中亚硝胺杂质研究实验
山东大学淄博生物医药研究院基本涵盖化学药物、生物技术制品、天然药物(含中药)三大药物类别的技术服务。陕西人用药中亚硝胺杂质研究实验
制定药品的规格，如果检测到亚硝胺杂质高于LOQ值，制造商或申请人应制定策略，确保亚硝胺水平保持在推荐的AI限值内。如果测试发现亚硝胺杂质水平高于推荐AI限值的10%，包括在到期时的稳定性样品中，控制策略应包括药品中已鉴定亚硝胺杂质量的规格限值。当由于API结构、API合成工艺或API的生产工艺而存在形成亚硝胺的重大风险时，也建议采取控制策略。此外，考虑到亚硝胺杂质及其在药物中存在的现有不确定性，即使初始测试结果低于建议AI限值的10%，也建议对监管（主要或展示）和验证批次进行测试，并且当生产工艺、辅料、API或其他可能在产品生命周期内导致亚硝胺形成的关键元素发生变化时，替代方法应得到充分的工艺确认和充分的统计控制证据的支持，如果是经批准的产品，则必须根据§314.70、314.97和601.12（视情况而定）提交给FDA。陕西人用药中亚硝胺杂质研究实验