河南药品中亚硝胺杂质研究中心

随着新信息的出现和FDA对药物中亚硝胺理解的发展，FDA可能会建议某些药品成为风险评估的更高优先级。制造商和申请人应参考ICH Q9（R1）质量风险管理指南，了解危害识别、分析和管理相关的详细信息。原料药和药品的制造商和申请人应采取适当措施，在整个产品生命周期内防止其产品中亚硝胺杂质达到不可接受的水平。可接受摄入限值（AI值），ICH M7（R2）中定义的AI限值是一个水平，基于终身（70年）每天暴露于原料药和药品中致突变性杂质的保守假设，每100000名受试者中增加一例ai症风险。山东大学淄博生物医药研究院化学合成药物平台拥有微波化学合成仪、制备高效液相色谱仪、中低压制备色谱等。河南药品中亚硝胺杂质研究中心

小分子亚硝胺，API和/或药品中可能存在几种小分子亚硝胺杂质，包括N‑亚硝基二甲胺 (NDMA)、N‑亚硝基二乙胺 (NDEA)、N‑亚硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N‑亚硝基二异丙胺 (NDIPA)、N‑亚硝基异苯乙胺 (NIPEA)、N‑亚硝基二丁胺(NDBA) 和N‑亚硝基‑N‑甲基‑4‑ 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs杂质，NDSRIs 是一类亚硝胺，其结构与API相似（化学结构中含有 API或 API片段），并且通常每种API都独有。NDSRI是通过含有二级、三级或四级胺的API（或API片段）在暴露于亚硝化化合物（例如辅料中的亚硝酸盐杂质）时发生亚硝化而形成的。广东药品中NDSRIs杂质研究公司山东大学淄博生物医药研究院以项目引进、联合开发、委托开发、项目孵化等模式开展工作。

此外，当API标准中包含已识别的亚硝胺杂质，且制造商依赖供应商提供的亚硝酰胺测试结果分析证书时，必须定期验证供应商分析的可靠性。其药品制造商和申请人在设计其控制策略时，应评估在使用有风险的原料药的生产过程中是否存在亚硝酸盐。制造商和申请人还应确定亚硝胺前体是否作为杂质存在于原料药中，因为它们在药品制造过程中可能会形成亚硝胺杂质。制造商和申请人也应评估亚硝胺是否会在成品药品的保质期内形成。如果亚硝胺是通过可以避免的外源性来源引入药品的，制造商和申请人应消除亚硝胺杂质的来源。

3.本指导原则中使用的术语亚硝胺是指N‑亚硝胺。4.本指南适用于新药申请(NDA)和简化新药申请(ANDA)的申请人。本指南还适用于向CDER提交含有化学合成片段产品的生物制品许可申请(BLA)的申请人、拟议药品的赞助商、药品主文件(DMF)持有人以及未获批准申请的上市产品制造商（例如根据《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act)第503B节(21 USC 353b) 由外包设施配制的药品和受《联邦食品、药品和化妆品法案》第505G节(21 USC 355h) 约束的药品（即非 (OTC)专论药品））。本指南还适用于与 API 或药品制造商合作的合同制造商。2021年，山东大学淄博生物医药研究院当选为“中国检验检测学会信息与智能化工作委员会”副主任委员单位。

欧洲药品管理局和加拿大卫生部已经认识到，药品中AI限值的10%或以下水平是省略制定规范的理由。请参阅EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大卫生部的“药品中亚硝胺杂质指南”（2024年3月）。如果确认性测试表明亚硝胺水平超过推荐的AI限值的10%，但在推荐的AI限制范围内，则应在放行和稳定性规范中建立亚硝胺控制。对于已批准的药品，该信息应在30天内作为补充提交。如果确认性测试表明亚硝胺水平超过推荐的AI限值，则制造商和申请人应对配方、制造工艺或包装进行更改，以确保亚硝胺含量保持在推荐的AI限制范围内。研究院生物技术研发与服务平台可开展生物药物活性评价和给药系统、抗体制备与活性评价等研究工作。上海原料药中亚硝胺杂质研究指南中文

山东大学淄博生物医药研究院先后为新华制药、瑞阳制药、东岳集团等500余家企业提供服务。河南药品中亚硝胺杂质研究中心

上述产生亚硝基胺杂质的多种根本原因可能发生在同一API工艺中。因此，可能需要多种策略来确定亚硝胺形成的所有潜在来源。API纯度、特性和已知杂质的典型常规测试（如高效液相色谱法）不太可能检测到亚硝胺杂质的存在。此外，每种异常模式都可能导致来自同一工艺和同一API制造商的不同批次的不同数量的亚硝胺，在某些批次中检测到亚硝胺杂质，但并非全部。“低”风险过程是指那些通常不易形成亚硝胺的过程。原料药以外来源的药品中的亚硝胺杂质，亚硝酸盐是常见的亚硝化杂质，据报道，许多赋形剂中的亚硝酸盐含量为百万分之几（ppm）。河南药品中亚硝胺杂质研究中心