南通低温电子显微镜技术

冷冻电镜技术近年来获得了迅猛的发展，取得了许多具有重大意义的成果。冷冻电镜将生物分子进行冷冻便可进行高分辨率成像，还具有分辨率高、更接近天然状态、适用研究对象普遍等优势。同时，系统地综述了冷冻电镜技术在科学研究中的应用，并展望冷冻电镜技术未来的发展。冷冻电镜（cryo-electronmicroscopy，cryo-EM）技術，是在低温下使用透射电子显微镜观察样品的显微技术，即把样品冷冻并保持低温放进显微镜里面，用高度相干的电子作为光源从上面照射，透过样品和附近的冰层，受到散射，再利用探测器和透镜系统把散射信号成像记录下来，较后进行信号处理，得到样品的结构。单颗粒冷冻电镜技术首先捕获大量随机分布的同一种生物样品的二维图像，通过图像处理算法解析其三维结构。南通低温电子显微镜技术

冷冻电镜技术基本原理之三维冷冻电镜技术：样品经过在液氮中的冷冻固定，使得生物大分子中的H2O分子以玻璃态的形式存在，保持低温，将样品放入显微镜，高度相干的电子作为光源从上面照射下来，透过样品和附近的冰层，受到散射，利用探测器和透镜系统把散射的信号成像记录下来，再进行信号处理，较后利用三维重构的技术得到样品的三维结构。冷冻电镜技术的独特优势分辨率高：光学显微镜的分辨率为0.2μm，透射电子显微镜的分辨率为0.2nm，透射电子显微镜在光学显微镜的基础上放大了1000倍。东莞冷冻透射电镜技术应用冷冻电镜技术之冷冻透射电镜通过对样品的冷冻，降低电子束对样品的损伤，从而得到更加真实的样品形貌。

为什么要做冷冻透射电子显微镜技术服务？a.反应样品溶液里结构：如有机分子组装成的微球、囊泡、胶束、纳米管、片层、水凝胶结构等（往往一般透射拍摄到的都是溶液挥发干了之后的结构，但是这样的结构无论是形貌和尺寸和溶液里都有一定差别，现在好多文章的审稿意见都会需要这类结构的透射照片在溶液里的真实形貌，说简单了就是让补一个冷冻透射）；b.不稳定的纳米结构：比如经不起强电子束照射的样品（MOF、COF等若相互作用力结合的材料，如金属配位、氢键相互作用、亲疏水作用力、ππ堆叠等）在强电子束照射下结构会坍塌，冷冻电镜全程在-160℃下可以做到对样品损害较小；c.生物类分子好多都需要冷冻，因为生物分子本身都需要在水或者血液等存活，一些生物样品构筑的一些纳米结构，如纳米微球、囊泡、膜、多孔材料等等。

冷冻电镜技术的应用情况：近年来，冷冻电镜技术在全球范围被大众所熟知，并且被越来越多的学术界和跨国制药企业所采用。在药物研发方面，多个跨国公司已经将冷冻电镜技术用于药物发现。虽然冷冻电镜技术属于前沿技术，但目前已经有利用冷冻电镜基于结构研发的药物进入临床试验。冷冻电镜技术在药品开发过程中的应用实例，进一步说明该技术在药品（生物制品）的质量方面有前瞻性的意义。在回顾技术应用的同时，也看到了未来冷冻电镜技术在新药研发方面的几个前瞻方向。我们相信冷冻电镜在基于结构的药物设计、生物制剂高级结构表征、冷链运输过程中的质量控制中将发挥越来越重要的作用。基于结构的药物设计已经逐渐成为药物开发设计的主流，与此同时冷冻电镜技术也在蓬勃发展。

冷冻电镜技术：随着技术的不断进步和人类对于生命科学领域知识的不断积累，药物研发越来越走向理性化，包括法规体系的建立和优化、药品质量控制模式的变迁走向QbD阶段。基于结构的药物设计已经逐渐成为药物开发设计的主流，与此同时冷冻电镜技术也在蓬勃发展。冷冻电镜单颗粒分析技术和微晶电子衍射技术不只能解析近原子分辨率的结构，而且能解析传统结构生物学无法解析的结构，帮助确认药物靶点，拓展可用药物靶点的研究范围和完善基于靶点结构的药物设计。冷冻电子断层扫描技术在不久的未来可能提供细胞原位观察药物与靶点的作用。冷冻电镜技术既完美契合了结构生物学的基础研究，又能够助力加速基于结构的药物研发。南通冷冻透射电子显微镜技术原理

冷冻电镜技术主要研究组织、细胞和微生物中的超微结构。南通低温电子显微镜技术

冷冻电镜技术原理之单颗粒技术：对分散分布的生物大分子分别成像，基于分子结构同一性的假设，对多个图像进行统计分析，并通过对正、加和平均等图像操作手段提高信噪比，进一步确认二维图像之间的空间投影关系后经过三维重构获得生物大分子的三维结构方法。其适合的样品分子量范围为80~50MD，Zgao分辨率约0.3nm。利用单颗粒技术获得三维重构的方法主要包括等价线方法、随机圆锥重构法、随机初始模型迭代收敛重构等方法，其基本目标是获得二维图像之间正确的空间投影关系，从而进行三维重构。南通低温电子显微镜技术

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