A53T小鼠 | 帕金森病研究新利器

帕金森病（Parkinson，s disease, PD）是人类常见的神经中枢系统退行性疾病之一，其发病率仅次于阿尔兹海默病，临床上以静止性震颤、肌强直、步态不稳和运动迟缓等运动症状为主要特征。但近年研究发现，在运动症状发生前或伴随运动症状的发生，部分PD患者会表现出包括学习、记忆、语言、视觉空间等在内的认知功能障碍。

α-突触特色蛋白白（SNCA）A53T转基因小鼠模型是研究α-突触特色蛋白白聚积在PD发生成毛发展中作用的理想动物模型，该模型可模拟PD发展进程中神经病理学改变的过程。该模型在鼠源朊蛋白（Prnp）启动子调控下表达人源α-突触特色蛋白白A53T突变，基于人类SNCA基因的A53T点突变（第53位丙氨酸→苏氨酸），该突变由209位碱基G→A替换导致，模拟家族性早发性帕金森病的病理特征。SNCA基因编码α-突触特色蛋白白（α-synuclein），是一种在神经中枢系统突触前及核周表达的可溶性蛋白，是Lewy小体的重要组成部分。参与突触可塑性、囊泡运输及多巴胺代谢调控。该突变会破坏α-突触特色蛋白白的螺旋结构，促进其异常聚集，导致神经元死亡。

A53T小鼠简介CAVENS遗传背景：原始品系为C57BL/6与C3H杂交背景，后续通过回交获得C57BL/6J纯化品系‌

品系名称：B6.C3-Tg（Prnp-SNCA*A53T）83Vle

基因名称：SNCA

应用领域：帕金森病机制研究（探究α-synuclein病理研究）、认知障碍与神经发生、肠道-脑轴关联研究

小鼠毛色：黑色

微生物等级：SPF级

品系编号：D000053

品系特征：

1. 蛋白聚集

（1）8-12月龄出现脊髓/脑干 α-synuclein包涵体，结构与人类路易小体相似。

（2）磷酸化 α-synuclein（pS129）在黑质、海马等区域沉积增多‌。

2. ‌神经元损伤

线粒体嵴结构异常、突触密度降低、多巴胺能神经元丢失。

3. 行为学表型表型类型‌具体表现‌出现时间运动功能障碍转棒测试平衡能力下降、抓力减弱，后期进展为颤抖/弓背/瘫痪半合子/杂合子：9-16月龄

纯合子：3周龄认知缺陷Y迷宫/条件恐惧实验显示空间记忆受损，海马突触可塑性降低早于运动障碍（6月龄）肠道功能异常16周龄结肠运动减慢，36周龄粪便输出减少（早于中枢症状）16周龄起4. A53T突变α-syn的小鼠在3周龄时出现早期运动损伤，这种表型与脊髓根部轴突变性和肌肉去神经有关。这些小鼠α-syn包体的一部分具有嗜银性和泛素免疫反应性，但它们缺乏真实的人类α-syn包体的丝状特征。

5. 纯合的转基因小鼠可存活、可育并且体型大小正常。小鼠8-9月龄开始逐渐出现PD表型：体重减轻、颤抖、弓背等；杂合子小鼠表现同样的表型，但发病时间较晚。

A53T小鼠各周龄体重变化CAVENS品系A53T（纯合）性别♂♀3-4W7-13g6-11g4-5W13-17g12-17g5-6W15-18g14-18g6-7W17-23g15-21g7-8W20-26g16-22g8-9W22-28g17-23g9-10W23-31g18-25g10-11W24-32g19-26g11-12W25-33g20-27g3-4月龄26-34g21-28g4-5月龄26-35g22-29g5-6月龄26-35g22-29g

客户文献分享CAVENS本研究探讨了乳酸乳球菌MG1363-pMG36e-GLP-1对SncaA53T转基因小鼠帕金森病的影响，并探讨了其机制。数据表明，乳酸乳球菌MG1363-pMG36e-GLP-1抑制了SncaA53T转基因小鼠的多巴胺能神经元死亡，减少了α突触特色蛋白白的病理聚集，减少了运动障碍。研究结果表明，乳酸乳球菌 MG1363-pMG36e-GLP-1 是一种有前途的诊治帕金森病的药物，对SncaA53T转基因小鼠帕金森病性状的有益作用是由小胶质细胞极化和生态失调的逆转介导的。结果表明，SncaA53T转基因小鼠运动功能明显受损，乳酸乳球菌-GLP-1可改善转基因小鼠运动功能。

(A) 实验时间线；

(B) 旷场试验中的典型运动轨迹；

(C) 旷场试验中的总运动距离；

(D) 进入中心区域的次数；

(E) 实验动物从杆顶爬至底部的潜伏期；

(F) 悬丝试验中的跌落潜伏期。

数据以均值±标准差表示（每组n=8）。*P < 0.05，**P < 0.01（单因素方差分析后采用Tukey多重比较检验）。GLP-1：胰过高的血糖素样肽-1；L. lactis：乳酸乳球菌；Tg：转基因。结果表明，SncaA53T转基因小鼠出现明显的黑质和纹状体病变，乳酸乳球菌-GLP-1改善转基因小鼠黑质与纹状体病理变化‌。

(A) 黑质（SN）中酪氨酸羟化酶（TH）分布的免疫组化代表性图像（上图：100倍原放大，比例尺：200 μm；下图：400倍原放大，比例尺：50 μm）。工程化益生菌株抑制了转基因小鼠中观察到的TH减少现象。

(B) 纹状体中TH分布的免疫组化代表性图像（400倍原放大，比例尺：50 μm）。工程化益生菌株同样抑制了该区域的TH减少。

(C) 黑质中α-突触特色蛋白白（α-Syn，上图）和磷酸化α-突触特色蛋白白（p-α-Syn，下图）分布的免疫组化图像（200倍原放大，比例尺：100 μm）。工程化益生菌株降低了转基因小鼠中p-α-Syn的积累。

(D) 黑质中多巴胺转运体（DAT）、TH、α-Syn、p-α-Syn及β-肌动蛋白的Western blot代表性结果。

(E–H) 黑质中DAT (E)、TH (F)、α-Syn (G)和p-α-Syn (H)水平的定量分析，以β-肌动蛋白作为内参。

(I) 通过ELISA检测黑质中多巴胺（DA）水平。

数据以均值±标准差表示（每组n=3）。*P < 0.05，**P < 0.01（单因素方差分析后采用Tukey多重比较检验）。

参考文献CAVENS1. Yue M, Chen T, Chen W, et al. The engineered probiotic strain Lactococcus lactis MG1363-pMG36e-GLP-1 regulates microglial polarization and gut dysbiosis in a transgenic mouse model of Parkinson's disease. Neural Regen Res. 2026 Mar 1;21(3):1211-1221.

2. Zou YM, Liu J, Tian ZY, et al. Systematic review of the prevalence and incidence of Parkinson's disease in the Peopled Republic of China. Neuropsychiatr Dis Treat,2015,11:1467-1472.

3. Gallegos S, Pacheco C, Peters C, et al. Features of alpha-synuclein that could explain the progression and irreversibility of Parkinson's disease. Front Neurosci,2015,9:59.